RAB35는 신경 세포 분포를 조절하여 쥐 해마 발달 및 기능에 필요합니다.

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 440(2023) 이 기사 인용

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RAB35는 세포내이입 재활용, 세포골격 재배열 및 세포질 분열을 조절하는 다기능 소형 GTPase입니다. 그러나 포유류 발달에서 생리학적 기능은 아직 불분명합니다. 여기에서 우리는 Rab35-녹아웃 마우스를 생성하고 RAB35가 초기 배아 발생에 필수적이라는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도, 뇌 특이적 Rab35-녹아웃 마우스는 대뇌 피질 형성의 결함이 분명하지 않았지만 피라미드 뉴런의 분포 장애로 인해 해마 적층에 심각한 결함을 나타냈습니다. 또한 Rab35가 녹아웃된 마우스는 공간 기억 및 불안 관련 행동에 결함이 있는 것으로 나타났습니다. 정량적 단백질체학은 RAB35의 손실이 세포내 이입 수송과 관련된 다른 RAB 단백질뿐만 아니라 contactin-2와 같은 일부 신경 세포 접착 분자의 수준에 크게 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 종합적으로, 우리 연구 결과는 RAB35가 세포 접착 분자의 발현을 조절함으로써 공간 기억에 영향을 미침으로써 발달 중인 해마의 정확한 신경 분포에 필요하다는 것을 밝혀냈습니다.

RAB 단백질은 진핵 세포에서 세포내 막 이동을 조절하는 가장 큰 소형 GTPase 계열을 형성합니다1. 특히 RAB35는 후생동물에서 고도로 보존된 RAB 단백질이며 재활용 엔도솜과 원형질막에 국한되어 있습니다. RAB35는 원래 HeLa 세포에서 세포질 분열에 필요한 세포내이입 재활용의 조절인자로 발견되었습니다2,3. 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)에서 RAB35는 난모세포 성장과 세포 사멸에 필수적인 난황 수용체의 세포내이입 재활용을 조절합니다4,5,6. Drosophila RAB35는 액틴 번들링, 식균 작용, 신경 전달 물질 방출 및 정자 형성에서 기능합니다7,8,9,10. 포유동물에서 RAB35는 재활용 경로에서의 주요 역할 외에도 엔도솜에서 골지체로의 역행 수송, 식균작용, 엑소솜 분비 및 자가포식을 포함한 여러 막 이동 경로를 조절합니다8,11,12,13. 포유류 RAB35는 또한 다양한 종류의 배양 세포 및 일차 세포에서 세포질 분열, 면역학적 시냅스 형성, 근모세포 융합, 섬모 길이 및 세포 이동과 같은 동적 막 변화와 관련된 여러 세포 과정에서 역할을 합니다2,14,15,16, 17,18. 또한, Drosophila 및 신경 세포주에 대한 이전 연구에서는 신경돌기 성장, 축색 신장, 엑소좀 분비, 신경 전달 물질 방출, 희돌기아교세포 분화 및 시냅스 소포 전환을 포함하여 신경계에서 RAB35의 여러 기능을 보고했습니다9,11,19,20,21, 22. 실제로 RAB35와 파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 사이의 연관성이 최근에 나타났습니다23,24. 최근 RAB35는 세포 증식을 촉진하는 발암성 RAB로도 확인되었습니다. 그러나 포유류 발달에서 RAB35의 생리학적 중요성은 아직 많이 알려져 있지 않습니다.

포유류 뇌의 형성은 뉴런의 생성, 분화, 이동 및 성숙을 포함하는 고도로 조직화된 과정입니다. 신경 이동은 뉴런의 적절한 위치를 보장하고 다층 구조, 특히 대뇌 피질과 해마를 구성하는 데 필수적인 과정입니다. 이 과정의 손상은 신경망과 뇌 구조에 부정적인 영향을 미쳐 무뇌증, 간질, 정신분열증을 포함한 여러 신경학적 장애를 유발합니다27,28,29. 적층 구조의 형성과 관련된 분자 메커니즘은 주로 대뇌 피질에서 조사되었습니다. 자궁내 전기천공법을 기반으로 한 녹다운 실험에서는 RAB5, RAB7, RAB11, RAB18 및 RAB23과 같은 세포내이입과 관련된 RAB 단백질이 세포내이입의 뚜렷한 단계 동안 N-cadherin의 트래픽을 제어하여 생쥐의 대뇌 피질 신경 이동을 조절한다는 사실이 밝혀졌습니다. 31,32. 해마의 형성 과정은 유사한 것으로 여겨지지만 RAB 단백질의 역할을 포함한 발달 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.